MEDICINA

Epidemiología Genética y Molecular de la Cistinuria en la Comunidad Valenciana

La cistinuria es un error congénito del metabolismo que se caracteriza por una hiperexcreción urinaria de cistina, lisina, arginina y ornitina debido a una alteración de un transportador de aminoácidos en el túbulo renal. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son debidas a la baja solubilidad de la cistina e incluyen infecciones urinarias recurrentes, cólicos e incluso pérdida de la función renal. Para la estimación del riesgo de nefrolitiasis, se han utilizado diferentes clasificaciones bioquímicas según el patrón de transmisión de la enfermedad en las familias de pacientes cistinúricos. 

A principios de los noventa se localizó un gen
asociado a cistinuria en el que se han caracterizado diversas mutaciones y polimorfismos en diferentes poblaciones. En nuestra área geográfica, la Comunidad Valenciana, se ha estimado una incidencia alta de esta patología; 1 de cada 1887 recién nacidos muestra hiperexcreción urinaria de cistina. La amplia disparidad de fenotipos observados en los pacientes cistinúricos hace que la nefrolitiasis de cistina se presenta como un problema de Salud Pública de difícil tratamiento y prevención. Es necesario pues abordar el estudio de la cistinuria en la Comunidad Valenciana, desde el punto de vista de la Epidemiología Genética y Molecular, analizando los factores de riesgo genéticos y ambientales, y su interacción en la etiología, distribución y tratamiento de la enfermedad. 

La hipótesis de trabajo de este estudio
es: la cistinuria es una enfermedad hereditaria cuya manifestación fenotípica es el resultado de la interacción entre la susceptibilidad genética- conocida a partir del análisis de mutaciones y polimorfismos en el gen SLC3A1-, y factores ambientales- medidos a través de variables del estilo de vida. Brevemente, la metodología utilizada fue: a partir de sujetos diagnosticados de cistinuria se contactó con el resto de miembros del árbol genealógico. A cada individuo se le realiza un análisis microscópico y bioquímico de la orina y un análisis de las diversas variantes del gen SLC3A1 mediante polimorfismos de longitud en los fragmentos de restricción (RFLP) y electroforesis en gel sensible a los cambios de conformación (CSGE).

Resumen del Trabajo Ganador del Premio San Lucas, edición del 2000 realizado por la Dra. Marisa Guillén Domínguez, del Dpto. de Medicina Preventiva de la Universidad de Valencia.

Además, a través de un cuestionario se obtuvieron datos sobre variables estructurales, ambientales, sociodemográficas y antecedentes clínicos personales y familiares. El análisis estadístico se realizó mediante pruebas paramétricas y no paramétricas, regresión logística, regresión lineal simple y múltiple, y análisis factorial de componentes principales, utilizando los métodos de contraste de hipótesis y de modelado estadístico. La muestra estudiada incluía 45 pacientes cistinúricos, 42 familiares pertenecientes a 19 familias no emparentadas entre sí, y 81 controles apareados por sexo y edad. Se establecieron los valores de referencia para la excreción urinaria de cistina, lisina, arginina y ornitina en nuestra población. A continuación se puso a punto y se evaluó un método cromatográfico de alta presión (HPLC) que permitiese cuantificar estos aminoácidos en orina para la posterior clasificación de los individuos de la muestra siguiendo unos criterios previamente establecidos por nuestro grupo. 

Los individuos clasificados como homocigotos, cuyos niveles de aminoácidos urinarios eran los mas altos, mostraron un mayor riesgo de presentar las manifestaciones clínicas de la enfermedad que los heterocigotos tipo I y tipo no I. El estudio de mutaciones y polimorfismos en el gen SLC3A1 mostró una baja prevalencia en nuestra área geográfica de las mutaciones descritas en otras poblaciones. Además, se detectaron nuevas variantes genéticas asociadas, se valoró especialmente el tratamiento farmacológico recibido por los pacientes cistinúricos y la dieta del grupo de cistinúricos y familiares. Posteriormente se realizó un análisis de regresión lineal múltiple con y sin términos de interacción para estimar los niveles de excreción urinaria deaminoácidos en pacientes cistinúricos. 

La cistina es el aminoácido que muestra una mayor asociación con los factores de riesgo genéticos y ambientales estudiados. El modelo estadístico que incluye las variables sexo, edad, tipo bioquímico de cistinuria, genotipos del polimorfismo 114 C A y la mutación M467T, la ingesta de líquidos, ph urinario y consumo de naranjas, es el que explica un mayor porcentaje de variabilidad en los niveles de este aminoácido. Sin embargo, es necesario explorar otros factores genéticos y/o ambientales para explicar la restante variabilidad fenotípica que presenta esta enfermedad.

Mª Luisa Guillen Domínguez 
Dra. en Farmacia