La
cistinuria es un error congénito del metabolismo
que se caracteriza por una hiperexcreción
urinaria de cistina, lisina, arginina y
ornitina debido a una alteración de un transportador de aminoácidos
en el túbulo renal. Las manifestaciones clínicas
de la enfermedad son debidas a la baja
solubilidad de la cistina e incluyen infecciones
urinarias recurrentes, cólicos e incluso
pérdida de la función renal. Para la
estimación del riesgo de nefrolitiasis, se
han utilizado diferentes clasificaciones
bioquímicas según el patrón de
transmisión de la enfermedad en las familias
de pacientes cistinúricos.
A principios de los noventa se localizó un gen asociado
a cistinuria en el que se han caracterizado
diversas mutaciones y polimorfismos en diferentes
poblaciones. En nuestra área geográfica, la
Comunidad Valenciana, se ha estimado una
incidencia alta de esta patología; 1 de cada
1887 recién nacidos muestra hiperexcreción
urinaria de cistina. La amplia disparidad de fenotipos observados en los
pacientes cistinúricos hace que la
nefrolitiasis de cistina se presenta como un problema de Salud Pública de
difícil tratamiento y prevención. Es necesario
pues abordar el estudio de la cistinuria en la Comunidad Valenciana, desde
el punto de vista de la Epidemiología Genética y
Molecular, analizando los factores de riesgo genéticos y ambientales, y
su interacción en la etiología, distribución
y tratamiento de la enfermedad.
La hipótesis de trabajo de este estudio es:
la cistinuria es una enfermedad hereditaria cuya manifestación
fenotípica es el resultado de la
interacción entre la susceptibilidad genética- conocida a partir
del análisis de mutaciones y polimorfismos en
el gen SLC3A1-, y factores ambientales- medidos a través de variables
del estilo de vida. Brevemente, la metodología
utilizada fue: a partir de sujetos diagnosticados
de cistinuria se contactó con el resto de
miembros del árbol genealógico. A cada individuo se le realiza un
análisis microscópico y bioquímico de la
orina y un análisis de las diversas variantes del gen SLC3A1 mediante
polimorfismos de longitud en los fragmentos de restricción
(RFLP) y electroforesis en gel sensible a los
cambios de conformación (CSGE).
Resumen
del Trabajo Ganador del
Premio San Lucas, edición del
2000 realizado por la Dra.
Marisa Guillén Domínguez, del
Dpto. de Medicina Preventiva de
la Universidad
de Valencia.
Además, a través de un
cuestionario se obtuvieron datos sobre variables estructurales,
ambientales, sociodemográficas y antecedentes clínicos personales y
familiares. El análisis estadístico se realizó mediante pruebas
paramétricas y no paramétricas, regresión logística, regresión lineal
simple y múltiple, y análisis factorial de componentes principales,
utilizando los métodos de contraste de hipótesis y de modelado
estadístico. La muestra estudiada incluía 45 pacientes cistinúricos, 42
familiares pertenecientes a 19 familias no emparentadas entre sí, y 81
controles apareados por sexo y edad. Se establecieron los valores de
referencia para la excreción urinaria de cistina, lisina, arginina y
ornitina en nuestra población. A continuación se puso a punto y se
evaluó un método cromatográfico de alta presión (HPLC) que permitiese
cuantificar estos aminoácidos en orina para la posterior clasificación
de los individuos de la muestra siguiendo unos criterios previamente
establecidos por nuestro grupo.
Los individuos clasificados como
homocigotos, cuyos niveles de aminoácidos urinarios eran los mas altos,
mostraron un mayor riesgo de presentar las manifestaciones clínicas de la
enfermedad que los heterocigotos tipo I y tipo no I. El estudio de
mutaciones y polimorfismos en el gen SLC3A1 mostró una baja prevalencia
en nuestra área geográfica de las mutaciones descritas en otras
poblaciones. Además, se detectaron nuevas variantes genéticas asociadas,
se valoró especialmente el tratamiento farmacológico recibido por los
pacientes cistinúricos y la dieta del grupo de cistinúricos y
familiares. Posteriormente se realizó un análisis de regresión lineal
múltiple con y sin términos de interacción para estimar los niveles de
excreción urinaria deaminoácidos en pacientes cistinúricos.
La cistina
es el aminoácido que muestra una mayor asociación con los factores de
riesgo genéticos y ambientales estudiados. El modelo estadístico que
incluye las variables sexo, edad, tipo bioquímico de cistinuria,
genotipos del polimorfismo 114 C A y la mutación M467T, la ingesta de
líquidos, ph urinario y consumo de naranjas, es el que explica un mayor
porcentaje de variabilidad en los niveles de este aminoácido. Sin
embargo, es necesario explorar otros factores genéticos y/o ambientales
para explicar la restante variabilidad fenotípica que presenta esta
enfermedad.
Mª Luisa Guillen Domínguez
Dra. en Farmacia
|